Značaj aktivacije fosfatidilinozitol-3-kinaza (PI3K) u procesima nastanka i rasta ćelija
karcinoma doveo je do velikog interesovanja za razvijanje novih antitumorskih lekova koji
inhibiraju PI3K-Akt signalni put. Najnovija istraživanja pokazuju da je kod većine tipova
karcinoma izmenjena aktivnost p110α izoforme PI3K kinaze, te se danas poseban akcenat
stavlja na razvijanje specifičnih PI3K-α inhibitora. Na seriji od 92 PI3K-α inhibitora, čiji su
podaci o eksperimentalno određenoj inhibitornoj aktivnosti prikupljeni iz literature, sprovedene
su 3D studije kvantitativnog odnosa između strukture i dejstva (3D-QSAR). Sve molekulske
strukture su prethodno optimizovane upotrebom semiempirijske PM3 i ab initio HartreeFock/3-21G metode, a modelovanje je vršeno primenom PLS regresione analize najmanjih
kvadrata. Izračunati parametri interne (R2
=0,84; Q2
=0,67) i eksterne (R2
pred=0,681; r2
m=0,594;
Δr2
m=0,00039) validacije ukazuju na pouzdanost i dobru moć predviđanja formiranog 3DQSAR modela. Analizom varijabli određena je struktura farmakofore koja podrazumeva:
prisustvo donora i akceptora vodonične veze na rastojanju 18-18,4 Å ili 12-12,4 Å; hidrofobni
region na rastojanju od 15,2-15,6 Å od donora vodonične veze kao i prisustvo sternog centra na
optimalnom rastojanju od donora i akceptora vodonične veze. Ovi rezultati će imati značaj u
odabiru vodećih jedinjenja na kojima će biti moguće vršiti ciljane strukturne modifikacije za
dizajniranje novih selektivnih PI3K-α inhibitora kao potencijalnih antineoplastika.
